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屈螺酮炔雌醇片:COC研发与应用的里程碑

来源:中国医学论坛报

自1994年“生殖健康”概念在开罗国际人口与发展大会上获得通过并被写入《国际人口与发展大会行动纲领》以来,生殖健康问题为人们所广泛关注。

复方口服避孕药(COC)自上世纪60年代问世以来,受益女性已逾十亿,为保护女性生殖健康做出了巨大贡献。这不仅体现在令人满意的避孕效果,避免了诸多因非意愿妊娠所导致的不良后果,更体现在COC能为女性带来众多避孕以外的健康益处,能预防和治疗多种妇科疾病,甚至降低某些癌症发病风险。可以毫不夸张地说,激素避孕是20世纪最被低估其益处的发明之一。实际上,它和抗生素、疫苗一样挽救了无数生命,提高了女性生殖健康水平。

COC用于健康育龄期妇女,是世界上研究最透彻、临床应用人数最多的药物。COC历经50年发展,不断改进、革新,从可靠避孕到更加安全,时至今日已进入更高发展阶段:关注更多额外益处。

现代COC在剂量、配方、临床应用等方面都已今非昔比。2000年,最新型COC屈螺酮炔雌醇片(优思明)问世,其所含独特孕激素成分屈螺酮,在药理学特性和临床益处方面均取得重大突破,很大程度上解决了传统COC带来的困扰,从而将COC带入了新时代。COC50年贡献避孕效果令人满意

在所有可用的避孕方法中,COC是最为可靠的避孕方法之一。在正确使用情况下,有效率为99.9%。用于临床50年来,除安全、有效之外,更因COC可由女性自主控制,已成为发达国家最主要的避孕方法。

全球较发达国家中COC的使用率最高,西欧防病治病,额外受益

经过50余年循证医学证据的积累,现代口服避孕药除了近100%避孕效果之外,已证实可广泛用于众多妇科疾病的预防和治疗,减少妇科恶性肿瘤风险,并改善女性月经不适等症状。

目前,已有越来越多的现代女性利用口服避孕药的额外益处来改善其健康状况。防治多种良性妇科疾病

日前,口服避孕药在临床上广泛被用于功能性子宫出血、子宫内膜异位症、月经过多、月经紊乱、多囊卵巢综合征以及助孕等领域的治疗。

研究表明,使用口服避孕药可使女性盆腔炎发病风险下降约50%、宫外孕发生风险下降约90%、功能性卵巢囊肿发病风险下降约48%、良性乳腺疾病发病风险下降约40%、缺铁性贫血发病风险下降约50%。预防妇科恶性肿瘤

2008年,《柳叶刀》发表的一篇论著是迄今为上COC预防卵巢癌最权威的循证医学证据。

该文章中由卵巢癌流行病研究国际合作组织对全球45个流行病学研究(多数来自欧洲和美国)进行了系统性回顾,约一半左右的已婚女性都在使用口服避孕药,85%美国女性曾经使用过COC。因此,上述国家的人工流产率极低。可以说,COC在较好保证女性生活质量的同时,也有效避免了由于非意愿妊娠所带来的人工流产、妊娠以及异位妊娠等一系列风险。其结果令人振奋。

研究显示:①服用~0C对卵巢癌具有长期预防作用;②服用时间越长,卵巢癌患病风险越低,每服用5年相对风险下降20%,服用15年累计患病风险减半;③停药30年后,该保护作用仍然持续存在。

该文章同时指出了COC重要的公共卫生意义‘根据当前全球口服避孕药使用水平,COC每年将至少预防了3万例卵巢癌的发生。

COC预防子宫内膜癌的作用与预防卵巢癌的作用类似,服用1年以上即可降低患病风险,5年后患病风险降低46%,10年后降低子宫内膜癌发病风险高达71%。而且,停用COC后,这种保护作用也将持续存在。

此外,《英国肿瘤杂志》于2001年曾报道长期服用COC可降低女性结、直肠癌发病风险20%-50%。缓解月经期相关症状,提高生活质量

有数据显示,COC可使痛经发生率降低约60%,并具有适当减少月经量、调节月经周期的作用,因此,COC可明显提高女性月经期生活质量。COC面临的新挑战

COC最显著的改进是雌激素剂量减低和孕激素种类的更新换代。现代COC的雌激素含量已降至35微克以下,而具有强孕激素作用的19-去甲基睾酮类衍生物也已发展到第三代,使得COC安全性提高,不良反应明显减少。然而,口服避孕药仍有尚未解决的问题。

女性正常的月经周期中需要雌激素和孕激素。雌激素具有水钠潴留作用,女性天然孕酮具有对抗水钠潴留作用。生理状态下,雌、孕激素相互作用以达到平衡。传统口服避孕药中所含的合成孕激素缺乏这种对抗作用,导致有些易感女性服用口服避孕药后会因雌激素的水钠潴留作用引发,临床体重增加、轻度血压升高等。

此外,常用合成孕激素多具弱雄激素样活性,可导致敏感女性出现痤疮等皮肤症状,并影响脂蛋白正常代谢。上述问题为COC的研发提出了新的挑战与方向:理想孕激素带来更多临床收益的同时.更接近天然孕酮的药理学特性,能够对抗水钠潴留,同时还能避免雄激素活性所带来的不利影响。COC的新里程碑屈螺酮入选

在上述研发方向指引下,——种新型孕激素——屈螺酮涎生了。它与传统合成孕激素的来源完全不同,属于17a-螺内酯衍生物,后者独特的药理学特性令人振奋。

屈螺酮除具有强效孕激素活性外,还兼具天然孕酮的抗盐皮质激素活性和抗雄激素活性,可谓是迄今药理学特性最接近天然孕酮的孕激素。

上述特性使得屈螺酮具备了对抗水钠潴留和对抗雄激素作用的临床特性,有望解决困扰临床已久的诸多不良反应,而成为COC组方的更优选择。优思明问世

含有最新型孕激素屈螺酮的COC——优思明于2000年在欧洲问世,并十2009年在中国上市。优思明含炔雌醇30微克、屈螺酮3毫克。已有大量临床研究证实,屈螺酮独特的抗盐皮质激素和抗雄激素作用,使优思明给人们带来了期盼已久的临床益处,如控制体重、改善皮肤(减轻痤疮和脂溢性皮炎)、减轻水肿症状(缓解经前期紧张综合征),同时对血脂、血压也有积极影响。

.控制体重临床研究证明,优思明可对抗水钠潴留导致的体重增加,可使服用者体重保持稳定或轻度降低(图1)。

.改善皮肤有些女性休内雄激素水平偏高或皮脂腺对雄激素过于敏感,表现为痤疮、脂溢性皮炎、脱发、多毛等症状。研究证实,优思明可减轻痤疮和脂溢性皮炎症状,使女性皮肤更加光洁,并改善女性多毛症(图2)。

·改善水潴留,缓解经前期紧张综合征大约30%~90%的育龄女性在晚黄体期会出现心理或躯体不适,如水肿、乳房胀痛、抑郁、焦虑、头痛等症状,可能与黄体期卵巢激素波动和水钠潴留有关。研究表明,优思明可使经前期症状和健康相关生活质量获得明显改善。

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